长春瑞滨作者：中山大学肿瘤防治中心傅剑华
在我国，手术仍是治疗食管癌的主要手段，但局部晚期食管癌患者的预后不尽人意，ⅡA～Ⅲ期食管鳞癌患者接受单纯手术治疗后的5年生存率仅为20.64%～34%，多数患者在术后3年内出现转移或局部复发。中晚期食管癌单纯手术治疗的不良预后促使医生们探索在治疗方案中加入放疗、化疗或放化疗，但目前的证据显示，术后化疗或放疗均未改善患者预后，亦无足够的证据证明术前放疗有效。而新辅助治疗，包括术前放化疗和术前化疗，尤其是前者有望提高食管癌患者预后。本文拟对食管癌新辅助治疗近年的研究进展作一介绍。
新辅助治疗的优势
・肿瘤血运完整，有利于保持靶病灶局部化疗药物强度和氧浓度；
・术前患者耐受性较好，新辅助治疗较辅助治疗更易完成；
・可降低肿瘤期别，提高R0切除率；
・早期消灭亚临床远处转移灶；
・减少术中肿瘤种植转移；
・术前放化疗具有互相增敏的协同作用；
・可作为肿瘤对化疗药物体内敏感性的评价。
新辅助治疗的争议
对于新辅助治疗过程中有患者出现远处转移，有学者归咎于新辅助治疗延误了手术时机，导致疾病进展；也有学者认为，新辅助治疗的2~3个月内即出现远处转移的患者，即使先采取手术局部治疗，其预后可能也不佳，而新辅助治疗过程中的观察也能发现这部分患者，使其避免手术的创伤。
新辅助治疗疗效的评价
病理完全缓解（pCR）率与安全性是影响和评价新辅助治疗疗效的两个关键因素。pCR是评价食管癌综合治疗最为确切的独立预后因子，获pCR患者的术后5年生存率可达到40%~60%。安全性主要是指放疗、化疗毒性及围术期死亡率，安全性的保证是改善预后的关键。
新辅助治疗原则
根据中国抗癌协会食管癌专业委员会2011 年编辑出版的《中国食管癌规范化诊治指南》建议，食管癌新辅助治疗原则如下：
新辅助化疗进展
上世纪80年代，以顺铂、5-Fu为基础的术前联合化疗方案开始应用，之后顺铂+5-Fu联合化疗成为治疗食管癌的标准方案，有效率约40%~58%。术前化疗一般为2~3个疗程，pCR率为2.5%~5%，术前化疗与手术的间歇期为2~4周。
2011年，舍奎斯特（Sjoquist）等的荟萃分析纳入1982-1995年的10项随机研究（共1981例患者），比较了新辅助化疗联合手术与单纯手术的疗效，其中7项研究入组鳞癌患者，1项研究入组腺癌，另外2项研究鳞癌、腺癌患者均入组。该研究选择2年生存率进行评价，结果表明，术前化疗可降低死亡风险（HR=0.87， P＝0.005）。进一步分层分析显示，术前化疗可降低腺癌患者的死亡风险（HR=0.83， P＝0.01），但未能降低鳞癌患者的死亡风险。该研究提示，术前化疗对食管腺癌的疗效更为确切。术前化疗毒副作用较小，患者易耐受，但与术前放化疗相比，其有效率与pCR率均较低，因此，近年来较少见有关术前化疗的Ⅲ期临床研究，更多的研究关注术前放化疗的疗效。
上世纪90年代末，随着紫杉醇、多西他赛、伊立替康、奈达铂等新一代化疗药物的研发，这些药物也开始应用于食管癌的新辅助化疗。波利（Polee）等的一项Ⅱ期临床试验入组50例食管癌患者（47例鳞癌，3例腺癌），其中ⅡA期1例，ⅡB期16例，Ⅲ期21例，12例分期不详，应用紫杉醇＋顺铂新辅助化疗方案治疗， 3个疗程化疗后有效者再接受3个疗程化疗，继之手术。结果显示，化疗有效率为59%，中位生存时间（MST）为20个月，1年、3年生存率分别为68%、30%。
新辅助放化疗进展
近年来，食管癌的术前放化疗越来越受关注。从治疗后pCR率方面评价，术前放化疗的疗效优于术前化疗，现有的研究表明，术前放化疗的pCR率可达20%~35%。
“荟萃分析：术前放化疗可降低患者死亡风险（HR=0.78， P＜0.0001），2年生存率提高8.7%”
上述Sjoquist等的荟萃分析也比较了新辅助放化疗联合手术与单纯手术的疗效，纳入了12项随机研究（共1854例患者），其中7项研究入组鳞癌患者，1项研究入组腺癌，另外4项研究鳞癌、腺癌患者均入组。
结果表明，术前放化疗可降低死亡风险（HR=0.78， P＜0.0001），2年生存率提高8.7%。进一步分层分析显示，术前放化疗既可降低腺癌患者死亡风险（HR=0.75，P＝0.02），也能降低鳞癌患者死亡风险（HR=0.80，P＝0.004）。若应用3年或5年生存率进行评价，术前放化疗的优势可能更为明显。
然而，目前对术前放化疗疗效的评价，分析依据主要来源于上世纪90年代的临床研究，仅反映当时的诊治水平，普遍存在以下问题：术前分期不准确，缺乏食管超声内镜、胸腹CT、正电子发射体层摄影（PET）-CT等有效手段；入组条件未限制分期，新辅助治疗可能对局部晚期食管癌的作用更大；化疗方案多为顺铂、5-Fu等传统药物, 放射技术多为常规照射，各研究间放疗剂量各异；各研究间手术方式不同，缺乏对区域淋巴结清扫的重视。
随着检查手段、化疗药物、放疗技术、外科技术的发展，亟待新的高质量临床研究进一步明确术前放化疗的作用。
“CROSS研究：术前放化疗组的中位生存期显著优于单纯手术组（49个月对26个月）”
2008年，荷兰学者启动的一项Ⅲ期随机对照临床研究（CROSS研究）对术前放化疗联合手术与单纯手术治疗食管癌和食管胃交界癌的疗效进行了对比。中期报告显示，已随机入组363例T2~3N0~1M0期患者，其中腺癌273例，鳞癌86例，术前放化疗组采用紫杉醇＋卡铂每周方案化疗，同期放疗（总剂量41.4 Gy）。
结果表明，术前放化疗组pCR率为32.6%，R0切除率为92.3%，而单纯手术组仅为64.9%，术前放化疗组的中位生存期显著优于单纯手术组（49个月对26个月），1、2、3年生存率亦优于单纯手术组（分别为82%对70%、67%对52%、59%对48%）。该研究的远期结果令人期待。
“国内Ⅲ期研究：术前放化疗的有效率高达90.7%，术后pCR率为29.6%”
目前，国内中山大学肿瘤医院启动了一项Ⅲ期临床试验，合作中心包括上海交通大学附属胸科医院、汕头大学附属肿瘤医院、台州市人民医院、上海复旦大学附属肿瘤医院、天津市肿瘤医院、四川省肿瘤医院、浙江省肿瘤医院。该研究共入组123例患者，随机分为长春瑞滨＋顺铂方案化疗同期放疗（40 Gy）的术前放化疗组（54例）和单纯手术组（69例）。
2011年报告的中期分析主要评价了术前放化疗联合手术的近期疗效与安全性。结果显示，术前放化疗联合手术的近期疗效十分确切，术前放化疗的有效率[部分缓解（PR）和完全缓解（CR）]高达90.7%，R0切除率亦高于单纯手术组（96.0%对85.5%，P=0.015），术后pCR率为29.6%，术前放化疗可明显降期，并能提高根治性切除率。生存分析显示，术前放化疗有延长患者总生存与无瘤生存的趋势，随着该研究的进一步开展，有望获得阳性结果。该结果亦证实了术前放化疗方案的安全性，该方案并没有增加试验组围术期并发症的发生，目前全组患者均没有出现治疗期间死亡病例。
“运用新辅助治疗提高局部晚期食管癌预后，关键在于提高pCR率与控制围术期死亡率”
综上所述，术前放化疗联合手术的治疗模式有望提高局部晚期食管癌的预后。若假设术前放化疗组与单纯手术组各为100例局部晚期食管鳞癌患者，术前放化疗的pCR率约为30%，pCR患者的5年生存率假设为50%，而非pCR患者与单纯手术的患者5年生存率均为30%，则通过推算可以发现，5年后，术前放化疗组生存患者为36例，单纯手术组生存患者为30例，前者5年生存率较单纯手术组增加20%。
值得注意的是围术期的死亡率，既往的研究由于术前放化疗组患者围术期死亡率过高，抵消了其生存获益。因此，运用新辅助治疗提高局部晚期食管癌预后，关键在于提高pCR率与控制围术期死亡率。
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